Amiotrofia Muscular Espinhal.

     A Amiotrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença degenerativa de origem genética, caracterizada pela atrofia muscular secundária à degeneração de neurónios motores localizados no corno anterior da medula, que leva à fraqueza e atrofia muscular com prejuízo de movimentos voluntários como segurar a cabeça, sentar e andar. Esta doença afecta 1 em 10 000 nascimentos vivos e 1 em 100 000 pessoas com idade adulta.

    Hipotonia, Paralisia, Arreflexia, Amiotrofia e Miofasciculação constituem os sinais definidores deste tipo de doença.

    A causa da AME é genética e a herança é do tipo autossómica recessiva, isto é, é necessário que ambos os progenitores possuam o gene para a doença e que embrião herde esse mesmo gene de cada progenitor (um da mãe e o outro do pai).

 A Amiotrofia Muscular Espinhal pode ser dividida em quatro tipos:

 - Tipo I (AME infantil – Werdnig-Hoffmann ou Atrofia Muscular Espinhal Progressiva)

  Este primeiro tipo de AME é caracterizado como o mais grave, manifestando-se no interior do útero ou durante os dois primeiros meses de vida, sendo frequente o relato de movimentos fetais diminuídos durante a vida intra-uterina. O que mais chama a atenção nas crianças é a diminuição do tónus muscular (músculos fracos e finos).

   A principal causa de morte destes pacientes, que quase nunca ultrapassam os 2 a 3 anos de vida, é o aparecimento de dificuldades respiratórias, devido a um desenvolvimento defeituoso do sistema respiratório, que, assim, apresenta um retardo fatal para esses pacientes. As pernas destas crianças tendem a ficar mais fracas que os braços, o que faz com que não se consigam sentar sem apoio nem segurar as suas cabeças, que por sua vez leva ao aparecimento de dificuldades na deglutição e na sucção. Estas dificuldades apresentadas levam a uma acumulação de secreções nos pulmões e garganta, aumentando na susceptibilidade a infecções respiratórias persistentes.

   Existem registros de alguns casos em que o paciente ultrapassa os 3 anos de idade, chegando à vida adulta, mas as habilidades intelectuais e as funções sexuais não são alteradas. Com o uso de novas tecnologias, como alguns programas de computador, os pacientes conseguem fazer uso de computadores usando comandos de voz.

 -Tipo II (AME Intermediária)

  O paciente apresenta início de sintomas característicos, mas menos intensos. A partir dos 18 meses de vida, as crianças adquirem a capacidade de sentar, desde que colocadas nessa posição, mas não chegam a adquirir a capacidade de andar.

 -Tipo III (AME Juvenil - Kugelberg-Welander)

  Os primeiros sintomas desta doença aparecem entres os 2 e os 17 anos de idade, comprometendo o desenvolvimento dos membros superiores. Os pacientes necessitam com pouca frequência de uma pequena ajuda para se moverem ou para realizarem actos comuns do dia-a-dia. As alterações são menos graves e a progressão da doença é lenta, podendo ser necessário usar alguns meios de ajuda na locomoção, como muletas ou bengalas, não sendo necessário o uso de cadeira de rodas.

 -Tipo IV (AME Adulta)

  Este é o tipo menos grave, englobando pessoas entre 30 e 40 anos, mesmo sem que tenham apresentado qualquer tipo de sintomas antes desta fase. A apresentação dos sintomas ocorre de forma lenta e insidiosa.

    O diagnostico clínico desta doença è feito em três etapas:

1- Electromiografia (EMG) - este exame mede a actividade eléctrica do músculo.

2- Biopsia Muscular – este exame consiste numa pequena incisão na pele, geralmente na coxa, de onde se retira uma amostra de músculo para ser examinada. Na AME degeneração da fibra muscular é a alteração observada.

3- Estudo do ADN – este exame é feito através de uma amostra de sangue, e consiste na observação do par de cromossomas número 5.

    Quando o estudo do ADN é possível de se realizar, a EMG e a Biopsia Muscular são desnecessárias.

    Nas formas graves (Tipo I), o tratamento consiste em oferecer suporte clínico à criança e emocional à família.

Nos Tipos II e III os graus de envolvimento são variáveis e as condutas de tratamento são estabelecidas de acordo com o nível de dificuldade de cada criança.

    No tipo II, para prevenir complicações respiratórias utiliza-se medidas, tais como variação da postura para facilitar a drenagem de secreções, para além de exercitar a expansibilidade dos pulmões. A família deve também ser orientada quanto à mobilização articular suave da criança com o objectivo de retardar a instalação de deformidades e melhorar a circulação sanguínea diminuindo a sensação de cãibras. Exercícios em piscina assistidos inicialmente pelo fisioterapeuta e posteriormente pela família irão possibilitar a movimentação activa da criança já que na água o peso do corpo diminui.

    Apenas as crianças com pouca fraqueza muscular conseguem andar, geralmente, curtas distâncias. Neste caso haverá necessidade de órteses confeccionadas em material leve envolvendo os joelhos e os tornozelos. O andor é o auxílio à locomoção mais frequentemente utilizado.

    Após 10 meses de idade, se a criança apresentar fraqueza cervical ou de tronco associada a deficit de equilíbrio na posição sentada, está indicado o uso de uma cadeira de canto confeccionada de maneira a facilitar actividades de membros superiores.

    Nas idades entre os 2e os 4 anos, um carrinho auto-propulsionável pode contribuir para a locomoção dentro de casa e na escola (Figura2). Porém, nem todas as crianças terão força muscular em membros superiores suficiente para tocá-lo. Após esta idade, a cadeira de rodas está indicada, não só para possibilitar a locomoção, mas principalmente para prevenir deformidades na coluna vertebral. Deve-se dar preferência a uma cadeira de tamanho adequado, de acordo com o tamanho da criança, na qual o tronco esteja bem apoiado. Na maioria das vezes, adaptações na cadeira de rodas para oferecer o suporte de tronco ideal são necessárias. As principais adaptações são colocação de anteparos, almofada anatómica, apoio de cabeça e cinto de segurança com apoio torácico caso haja fraqueza acentuada. Estas adaptações devem ser modificadas e ajustadas de acordo com o aumento de peso e o tamanho corporal. Com todos estes cuidados, é possível oferecer melhor equilíbrio de tronco e conforto para que a criança possa estar bem na escola ou em suas actividades de lazer. A cadeira de rodas motorizada proporciona maior independência, tanto dentro quanto fora de casa, mas representa um custo mais elevado para a família.

    Orientações quanto a actividades de vida diária (actividades do dia-a-dia de uma pessoa) são importantes e incluem a utilização de uma cadeira apropriada para banho.

   Dependendo da fraqueza muscular apresentada pela criança, ela poderá ter dificuldade para conseguir realizar algumas actividades de maneira independente, necessitando auxílio dos familiares.

    A escoliose (curvatura na coluna) ocorre em algum momento em toda criança com AME e, quando acentuada, pode comprometer a função respiratória. Portanto, os cuidados relativos ao posicionamento e com o suporte de tronco devem ter início precoce. Por causa da fraqueza muscular, mesmo com cuidados adequados, pode haver agravamento importante da escoliose com o crescimento e, neste caso, a indicação de tratamento cirúrgico deve ser avaliada.

    Actividades recreativas na água ou outras, mesmo que em cadeira de rodas, podem ser incentivadas sempre que indicadas, respeitando-se os limites apontados pela criança.

Na do tipo III há atraso do desenvolvimento motor, porém, a marcha é sempre alcançada com variáveis graus de dificuldade podendo haver perdas lentas com o passar do tempo. Órteses para a marcha e auxílio à locomoção podem ser necessárias. Havendo muita dificuldade para a marcha, a cadeira de rodas poderá ser indicada. Actividades em piscina e controle do peso corporal devem ser indicados para estas crianças.

Ataxias.

A Ataxia de Friedreich (OMIM, 229300) é uma doença neurodegenerativa progressiva de herança autossômica resseciva, descrite pela primeira vez por Nicholaus Friedreich, em 1863. Claude Saint-Jean, um afetado gravemente enfermo, fundou em 1974 a Associação Canadense de Ataxia de Friedreich, a fim de descobrir, em 10 anos, a causa desta patologia hereditária progressiva e fatal, constituindo-se em grande propulsor do estudo colaborativo de Quebec.

A classificação de Anita Harding ainda hoje é utilizada. Contudo, diante das novas descobertas de biologia molecular, outras classificações abarcando esses aspectos foram propostas. Em todas elas, a Ataxia de inicio precoce de etiologia desconhecida.

Tabela I- Classificação das ataxias hereditárias.

I-Ataxias hereditárias congênitas

a)Ataxia congênita com retardo mental, espacidade(inclui a hipoplasia ponto-neocerebelar e das células granulosas): herança autossômica dominante, recessiva e ligada ao X.

b)Ataxia congênita com hiperpnéia episódica, movimentação ocular anormal e retardo mental(síndrome de Joubert: herança autossômica recessiva).

c)Ataxia congênita com retardo mental e aniridia parcial(síndrome de Gillespie: herança incerta).

d)Sídrome do desequilíbrio, descrita principalmente na Escandinávia, de herança autossômica recessiva.

II- Síndromes atáxicas hereditárias com defeitos metabólicos conhecidos

a) Ataxias intermitentes

* Com hiperamoniemia (defeitos do ciclo da uréia)Hiperornitinemia, deficiência de argininosuccinase, deficiência de arginase e deficiência da ornitino-transcarbamilase(citrulinemia).

* Aminoacidúrias

Doença de Hartnup, acidemia isovalérica, cetoacidúria de cadeia ramificada intermitente.

* Alterações no metabolismo do piruvato e lactato Deficiência da piruvato-desidrogenase, deficiência da piruvato-carboxilaze, síndrome de Leigh, deficiências múltiplas da carboxilase.

b)Ataxias progressivas

Deficiência da hexoaminidase

Disturbios do armazenamento da esfingomielina

Colestanolose

Leucodistrofias

Encefalomiopatias mitocondriais

Abeta ou hipobetalipoproteína

Deficiência isolada da vitamina E

Deficiência parcial da fosforibosil-hipoxantina-ganina-transferase(HGPTR)

Doença de Wilson

Lipofuccinose ceróide

Sialidose

Deficiência da arilsulfatase C (herança ligada ao X)

c) Ataxias associadas a patologia com reparo de DNA deficiente

Ataxia telangiectasia

Xeroderma pigmentosum

Síndrome de Cockayne

III-Síndromes ataxicas hereditárias de etiologia desconhecida

a)de início precoce (<20 anos)

* Ataxia de Friedreich

* Ataxias cerebelares com início precoce associadas à retenção dos reflexos tendinosos(EOCA)

Hipogonadismo

Mioclônus (síndrome idiopática de Ramsay Hunt)

Surdez na infância

Surdez congênita

Atrofia ótica e retardo mental (incluindo a síndrome de Behr)

Catarata e retardo mental (síndrome de Marinesco-Sjögren)

Retinopatia pigmentar

* Ataxia espinocerebelar ligado ao X recessiva

b) de início tardio (>20 anos) com etiologia desconhecida

* Ataxias crebelares autossômicas dominantes (ADCA)

I-Oftalmoplegia/atrofia ótica, demência, manisfestações extrapiramidais (incluindo a doença de Machado-Joseph)

II-Retinopatia pigmentar, oftalmoplegia e manifestações extrapiramidais.

III-Forma "pura" de início tardio (acima dos 50 anos)

* Outras doenças progressivas dominantes

* Ataxia cerebelar autossômica dominante periódica

* Ataxia de início tardio autossômica resseciva

* Ataxia de início tardio idiopáticas

Tabela 2-Classificação genotípica das ataxias hereditárias.

Ataxias de início precoce

Ataxia de Friedreich, ligada ao cromossomo 9q (locus FRDA). Variantes fenotípicas: LOFA, FARR.

Ataxia cerebelar tipo Friedreich, sem miocardiopatia e não ligada ao locus FRDA.

Ataxia com deficiência de vitamina E (gene-TTP)

Ataxia de início tardio

Ataxias cerebelares autossômicas dominantes(ADCA)

Tipo I Harding: SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA4 com neuropatia sensitiva, outros loci

Tipo II Harding: SCA7

Tipo III Harding: SCA5 outros loci

Ataxias idiopáticas com mutações nos genes SCA

Ataxias episódicas com mioquimia (gene KCNA1)

Tabela 3-Ataxias hereditárias

1-Distúrbios metabólicos conhecidos e outra causas

a)Distúrbios metabólicos

Ataxia progressiva

Abetalipoproteinemia

Deficiência de hexoaminidase

Colestanolose

Leocodistrofias: metacromática, de células globóides com início tardio, adrenoleucomieloneuropatia

Encefalomiopatias mitoncondriais

Doença de Refsum

Ataxia intermitente

Deficiência da piruvato desidrogenase

Doença Hartnup

Cetuacidúria intermitente de cadeia ramificada

Deficiência das enzimas do ciclo da uréia

b) Distúrbios com defeitos no reparo de DNA

Ataxia-telangiectasia

Xeroderma pigmentoso

Síndrome de Cockayne

2-Ataxia cerebelar de início precoce(<20 anos)

Ataxia de Friedreich

Ataxia cerebelar de início precoce associada a outros achados:

hipogonadismo, surdez, retardo mental, atrofia ótica, catarata e degeneração pigmentar da retina

Síndrome de Marinesco-Sjörgren

Síndrome de Ramsay Hunt

Ataxia espinocerebelar de herança ligada ao X recessiva

b)Ataxia cerebelar de início tardio(>20 anos)

Doença de Machado-Joseph

Atrofia olivopontocerebelar

Ataxia cerebelar pura 

Tabela 4-Classificação genotípica das ataxias espinocerebelares

SCA1(HAD) 6p22-p23/CAG Ataxia com oftalmoparesia, sinais piramidais e exttrapiramidais.

SCA2(HAD) 12q23-24.1 Ataxia com movimentos sacádicos lentos e poucos sinais piramidais e extrapiramidais.

SCA3(HAD) 14q24.3-qter Ataxia com oftalmoparesia sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.

SCA4(HAD) 16q22.1 Ataxia com movimentos oculares normais, neuropatia sensorial axonal e sinais piramidais.

SCA5(HAD) 11 região centomérica Ataxia e disartria.

Doença de Machado-Joseph 14q24.3-q32/CAG Ataxia com oftalmoparesia, amiotrofia e sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.

DRPLA(HAD) 12p12-ter/CAG Ataxia, coreoatetose, distonia, convulsões, mioclonia e demência.

Degeneração Espinocerebelar com degeneração retiniana(HAD) 3p12-p21.1 Ataxia com degeneração retiniana.

Ataxia de Friedreich (HAR) 9q13-q21.1/GAA Ataxia, arreflexia, resposta extensora plantar, falta de percepção do sentido postural, miocardiopatia, diabetes mellitus, escoliose e deformidade dos pés.

Deficiência de vitamina E (HAR) 8q13.1-13.3 Mesmo fenóyipo que mapeia em 9q, mas associados com deficiência da vitamina E. Deficiência da proteína transportadora a-tocoferol.

Síndrome de Keams-Sayre(esporádiaca) deleção e duplicação DNAmt Ptose, oftalmoplegia, degeneração retiniana pigmentar, miocardiopatia, diabetes mellitus, surdez, bloqueio cardíaco, aumento do conteúdo protéicono líquor e ataxia.

Epilepsia mioclônica e síndrome da fibra vermelha rota mutação RNAt do DNAmt  Epilepsia mioclônica, miopatia com fibras ragged-red, ataxia.

Síndrome da encefalopatia mitocondrial com síncope acompanhada de acidose lática (HM) mutação RNAt do DNmt Cefaléia, síncope, acidose lática.

Doença de Leight (HM ou HAR) Deficiência do complexo V (DNAmt) ou deficiência da síntese da proteína mitocondrial. Obnubilação, hipotonia, defeitos dos nervos cranianos, insuficiência respiratória, hipersinal na RNM nos ganglios basais, cerebelo, tronco cerebral e ataxia.

Ataxia episódica tipo 1(HAD) 12p(gene KCNA1) Ataxia episódica (por minutos) ataxia provocada por exercícios, mioquimia facial e de mãos, sinais cerebelares não progressivos, ataxia responsiva a fenitoína.

Ataxia episódica tipo 2(HAD) 19p (gene desconhecido) Ataxia episódica (por dias) ataxia provocada por stress, fadiga, nistagmo ao dirigir o olhar para baixo, evolução para uma atrofia cerebelar, ataxia responsiva à acetazolamida.

HAD = herança autossômica dominante; HAR = herança autossômica recessiva; HM = herança materna.

O gene da AF parece ter sido introduzido na região de Perche, França, em 1634, fato contestado nos últimos anos. A prevalência da doença é de 1/100.000 e a incidência estimada entre 1/22.000 e 1/50.000, sendo a frequência de portador são de 1/110. Não há qualquer influência do sexo na evolução da doença.

Quadro Clínico

O sintoma diretor é a ataxia - no inicio mais evidente nos membros inferiores e, posteriormente, nos superiores. A dificuldade da marcha é progressiva e, ao cabo 10-15 anos de evolução da doença, o paciente fica confinado a uma cadeira de rodas. As provas cerebelares, a resposta plantar e a sensibilidade vibratória e cinestésica, via de regra, estão alteradadas e fala apresenta um fluxo lento. A força e o trofismo muscular, em geral, mostram-se    normais, alterando-se de forma mais evidente no final da doença, mais pela falta de movimentação-quando os pacientes já se encontram em cadeira de rodas. A abolição dos reflexos profundos e a presença de escoliose e de pés cavos constituem achados bastantes característicos da doença. A frequência dos achados clínicos da forma típica da doença pode ser vista na tabela 5. Estudo realizado  no Brasil mostrou que a idade de inicio da maior parte dos casos ocorreu entre 5 e 15 anos e todos apresentaram a doença antes dos 20 anos de idade. Cerca de 70% dos pacientes ficaram restritos a uma cadeira de rodas entre 15 e 20 anos de idade. Todos os casos exibiram alterações no eletrocardiograma; entre tanto, apenas 6% deles apresentavam sinais clínicos cardíaco.

O quadro atáxico progressivo, com arreflexia e perda da sensibilidade postural e vibratória, estabelecido até os 20 anos constituem, basicamente, os critérios admitidos para o diagnósticos da doença.

A presença de miocardiopatia associada à Ataxia de Friedreich é um achado bastante frequente. Observa-se em aproximadamente 80% dos pacientes, alterações no ECG( principalmente repolarização ventricular); e em 40%, anormalidades ao ecocardiograma ( hipertrofia ventricular concêntrica). Combinando-se os dois exames, 97% dos pacientes mostram alguma anormalidade.

O diabetes mellitus pode estar associado à Ataxia de Friedreich em cerca de 20% dos casos-taxa maior do que observada na população geral.

Nem sempre o quadro clínico é típico e os estudos genéticos confirmaram a existência de formas atípicas que afetam a mesna região cromossômica. Reconhecem-se, na atualidade: a) um grupo de pacientes que apresentam uma data de início mais precoce, denominado de EOCA (early onset cerebelar ataxia ); b) um grupo com início mais tardio, após 20-25 anos de idade, conhecido como LOFA(late onset of Friedreich Ataxia); c) outros em que a presença de reflexos tendinosos já não seria mais esperada pelo tempo de evolução da doença, conhecida como FARR(Friedreich Ataxia with retained reflexes).   

Anatomopatologia

Grande parte da literatura refere-se à Ataxia de Friedreichcomo uma patologia que afeta gravemente a medula espinhal e provoca efeitos leves no tronco e cerebelo. Porém, estudos de  Junk (1994) demonstraram que os hemisférios cerebrais estão envolvidos na doença. Assim, acredita-se que o cortéx cerebral e os ganglios da base também seriam afetados precocemente, mas por serem menos vulneráveis às alterações das taxas metabólicas envolvendo a glicose, originam poucou achados clínicos relacionados a essas estruturas anatômicas. De forma que, se os portadores de Ataxia de Friedreichsobreviverem mais tempo, os sinais de disfunção do córtex cerebral e dos ganglios da base poderiam tornar-se mais evidentes.

Diagnóstico Diferencial

Todas as causas de ataxia devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da Ataxia de Friedreich, entretanto, duas patologias merecem destaque, por oferecerem mais dificuldade: a) a deficiência isolada de vitamina E; b) a ataxia-telangiectasia. As telangiectasias e as deficiências imunológicas, observadas na ataxia-telangiectasia faltam, contudo, na AF. A deficiência da vitamina E ou AVED. como é conhecida, por outro lado, é muito difícil de ser diferenciada clinicamente da AF. O maior estudo sobre AVED, até o presente, foi realizado por Cavallier(1998), que concluíram ser mais rara a miocardiopatia em AVED e mais frequentes os movimentos titubeantes e as distonias.

Genética Molecular

O gene da Ataxia de Fridreich foi mapeado, 1988, por Chamberlain, no braço curto do cromossomo 9 e isolado por Campuzano, em 1996. Esses autores identificaram a mutação responsável pela doença: uma expansão de trinucleotídeos GAA no intron do exon 1 do gene X25, em que os indivíduos normais apresentam entre 17 e 22 repetições GAA e os afetados valores superiores a 66. Em média, os portadores da doença apresenta 700-900 repetições GAA. Acredita-se que a mutação responsável pela doença leve a anormalidades no processamento do RNA mensageiro ou interferências no processo de transcrição. O mecanismo mutacional é verificado em homozigose em 95% dos afetados e apenas 5% dos pacientes são heterozigotos (um alelo expandido e outro com uma mutação de ponto). Porém, no Brasil, um estudo realizado no ano de 2000, em 25 pacientes com diagnóstico clínico de AF, detectou a expansão GAA, em homozigose, em 68% dos casos (em 89% de casos considerados típicos). O tamanho dos alelos expandidos variou entre 291 e 1091 repetições GAA. Não foi observado em nenhum caso um alelo expandido e outro normal, ocorrendo todas as expansões em homozigose. Até o presente, nunca se detectou dois alelos mutados em um mesmo paciente.

Correlação genótipo-fenótipo e instabilidade alélica

Cerca de 40% das formas consideradas clinicamente atípicas apresentam a mesma mutação observada naAtaxia de Friedreich; sendo que 24% dos pacientes com homozigose das expansões GAA apresentam a forma atípica da doença. O fato de haver formas atípicas da AF com expansão GAA, levou pesquisadores reavaliarem os critérios clínicos da AF. A partir daí a idade de início precoce, a arreflexia, a resposta extensora plantar e a diminuição da sensibilidade vibratória não passaram a constituir critérios essenciais para o diagnóstico, ampliando asssim, o espectro fenótipo da doença. Dentro dos novos padrões clínicos em 1997 detectaram expansões do GAA em 87% dos casos; preconizando suspeitas do diagnóstico de AF, na presença de ataxia progressiva e, ao menos, um desses sinais: disartria, sinal de Babinski e presença de miocardiopatia.

O fenótipo é parcialmente determinado pelo tamanho das expansões e, em especial, pelo alelo menor, talvez por uma função residual da frataxina. Nota-se uma releção inversa entre o tamanho da expansão e essas variáveis: idade de início, progressão da doença, miocardiopatias, incapacidade motora e disartria. Alelos menores correlacionam com idade de início mais tardia e ausência de miocardiopatia. Diferentemente do que ocorre nas outras doenças com expansões de trinucleotídeos, em que se tem um ganho de função, na AF há uma perda de função.

A instabilidade dos alelos, na AF, ocorreria em dois estágios: o primeiro na meiose e o segundo na mitose, não  importando o sexo do genitor. Isto difere das outras doenças com mutações dinâmicas, como a síndrome do cromossomo X frágil e a distrofia miotônica, em que as expansões. geralmente, da transmissão do aleleo matermo; ou doenças neurodegenerativas com expansões CAG, em que o alelo do pai, via de regra, é o que leva a uma expansão.

É a primeira vez que esse tipo de mutação é observado em uma doença com padraão de herança autossômico recessivo, na região intrônica de um gene e bases GAA são envolvidas, diferentemente do que ocorre em outras doenças com mutações dinâmicas. Além disso, acredita-se que o DNA contendo essas repetições de trinucleotídeos GAA assuma uma estrutura secundária em forma de hélice tripla, a partir de arranjos tanto intamoleculares como intermoleculares.

Estudos recentes tem observados repetições de trinucleotídeos sem que nenhuma anormalidade fenótipa evidente esteja presente, indivando que as expanções e a instabilidade de trinucleotídeos não estão, necessáriamente, associadas a doenças.

Perspectivas Futuras

Apesar de não ter um tratamento específico para a Ataxia de Friedreich, a descoberta de substâncias com propriedades antioxidantes pode ser promissora para cura dessa doença. Essas subtâncias ao protegerem o organismo contra a formação e subsequente ação danosa dos radicais livres, poderiam atuar nesta doença neurológica. Em 1997 Campuzano ressaltou o fato da mitocôndria desempenhar um papel relevante nos tes tecidos envolvidos na AF: neurônios, coração e pâncreas. Este autor propôs uma redução da frataxina (uma proteína mitocondrial) poderia interferir no metabolismo do ferro. Isto ocasionaria uma produção acima do normal de radicais livres na mitocôndria, através da reação de Fenton(catalizada pelo ferro), gerando um padrão neurodegenerativo similar ao observado na deficiência de vitamina E.

Nesse sentido pesquisas mostraram que, na Ataxia de Friedreich, há uma deficiência múltipla das enzimas da cadeia respiratória ferro-enxofre dependentes(extremamente sensíveis aos radicais livres), gerando um stress oxidativo decorrente do acúmulo de ferro na matriz mitocondrial. Assim, os antioxidantes, quelantes de ferro s de cálcio, e as substâncias inibidoras da apoptose, constituem terapêuticas potenciais para as doenças neurodegenerativas. A possibilidade de utilizaçãode um marcador para se monitorizar a eficácia do tratamento dessa doença-o 8-hidroxi-2'-deoxiguanosina (80H2'dG) tem surgido na literatura como importante arma terapêutica, não só para Ataxia de Friedreich, como também para outras doenças neurodegenerativas como Alzheimer,  doença de Parkinson e de Huntington.

Considerações Finais

O estudo molecular é imprescindível para o diagnóstico de certeza da Ataxia de Friedreich, tanro para os casos típicos como para os atípicos. Não há correlação entre o tamanho do alelo expandido e gravidade do quadro clínico. O diagnóstico baseado somente em achados clínicos é limitado; contudo, é útil para se estabelecer uma triagem para análise molecular. A dosagem de vitamina E é recomendada, especialmente nos pacientes em que não se dectetou expansão GAA.

CAFEÍNA.

A cafeína, quimicamente conhecida por 1,3,7-trimetilxantina, é o ingrediente ativo do café, mas pode estar presente em muitas comidas e bebidas. Essa substância pertence ao grupo de compostos das metilxantinas, onde se inclui também o chá. As xantinas são substâncias capazes de estimular o sistema nervoso, produzindo certo estado de alerta de curta duração. 
Além do café, a cafeína também é encontrada em outras bebidas, em proporções menores, tais como naquelas bebidas contendo cacau, cola, chocolate, além do chá e de alguns remédios do tipo analgésico ou contra gripes. Devido à diversidade de produtos que contém cafeína, presente em mais de 60 espécies de plantas do mundo, ela é, seguramente, a droga psicoativa mais popular no mundo (Glass,...1994; Palfai e Jankiewiez, 1991). 
A cafeína é mesmo a substância estimulante de maior consumo em todo mundo. Só nos Estados Unidos, calcula-se que a média de ingestão diária por pessoa seja superior a 150mg, o equivalente a 3,5 kg de café por ano por pessoa. 
Considerando que a cafeína está presente no café, chá, chocolates, refrigerantes à base de cafeína ou medicamentos, pode-se dizer que cerca de 80% da população geral faz uso dessa substância diariamente, embora seja muito difícil quantificar seu consumo (Strain & Griffiths, 2000). Nas últimas décadas, devido ao aumento do consumo de refrigerantes do tipo cola, tem crescido o consumo de cafeína, sobretudo entre os adolescentes. 
De todos os estudos publicados até agora sobre a cafeína, não se pode extrair de forma incontestável, dados que comprovem que essa substância apresenta perigos ao organismo (Boa Saúde). Ao lado de muitas recomendações médicas, técnicas e científicas na direção de se evitar consumir a cafeína em excesso, a substância pode até atuar de forma terapêutica e ser consumida com a devida prescrição médica. 
Níveis de cafeína por volume 
Café Expresso (2 xícaras) 250 a 330 mg 
Café descafeinado 1 - 5 mg 
Café preparado por decantação 40 - 170 mg 
Café preparado por gotejamento 60 - 180 mg 
Café solúvel 30 - 120 mg 
Chá preparado 20 - 110 mg 
Chá instantâneo 25 - 50 mg 
Chocolate 2 - 20 mg 
Coca Cola 45 mg 
Diet Coke 45 mg 
Pepsi Cola 40 mg 
Refrigerantes diversos 2 - 20 mg 
Medicamentos analgésicos 30 - 200 mg 
Remédios para resfriados 30 - 100 mg 
A Cafeína no Mundo 
Erick Messias cita que, na Inglaterra, em 1676, o rei Charles II não teve sucesso em tentar proibir as casas que serviam café, enquanto que, na França, os cafés se tornariam locais de reunião dos intelectuais. Consta que os cafés franceses contavam com freqüentadores famosos, como Robespierre, Victor Hugo, Voltaire, Napoleão e Rousseau. 
Hoje a cafeína é consumida regularmente por bilhões de pessoas no mundo, configurando diversas e variadas práticas culturais, sendo até vital para algumas economias. Os países latinos têm, tradicionalmente, o hábito de tomar café mais concentrado, com maior teor de cafeína, enquanto os americanos preferem o café bem mais diluído, de preferência descafeinado. De modo geral, fora o Brasil e Cuba, os maiores produtores de café, a Grã-Bretanha, a Itália, a Escandinávia e os EUA são os maiores consumidores de cafeína do mundo (Strain & Griffiths, 2000; James,...1997). 
Efeitos da Cafeína 
Sistema Nervoso Central 
A cafeína é um estimulante do Sistema Nervoso Central. Penetrando na corrente sanguínea atinge o córtex cerebral exercendo aí seus efeitos. O que se percebe, inicialmente, é uma espécie de revigoramento e diminuição do sono e da fadiga. 
No Sistema Nervoso Central, mais precisamente, no Sistema Nervoso Autônomo, o sistema de neurotransmissão baseado no neurotransmissor adenosina age como redutor da freqüência cardíaca, da pressão sanguínea e da temperatura corporal. Normalmente é o que acontece quando somos acometidos pela sensação de cansaço, torpor e sono. A cafeína exerce uma ação inibidora sobre esses receptores do neurotransmissor adenosina, situados nas células nervosas. Por isso dá-nos uma sensação de revigoramento, diminuição do sono e da fadiga. 
Por outro lado, a cafeína exerce um efeito sobre a descarga das células nervosas e a liberação de alguns outros neurotransmissores e hormônios, tais como a adrenalina. Ela age também sobre aumento da secreção da enzima lipase, uma lipoproteína que mobiliza os depósitos de gordura para utilizá-los como fonte de energia no lugar do glicogênio muscular. Esse efeito de poupar o glicogênio, torna o corpo mais resistente à fadiga. 
Uma xícara de café forte costuma produzir em poucos minutos, um aumento da acuidade mental e sensorial, além de elevar o nível de energia, tornando a pessoa mais alerta e proporcionando bem-estar. 
Uma xícara comum de café contém cerca de 50 a 150 miligramas de cafeína, enquanto uma xícara de chá ou de refrigerantes a base de cola tem entre 35 a 50 miligramas. O café coado tem menos teor de cafeína que o café sírio, por exemplo, que não se filtra, ficando o pó assentado no fundo do recipiente e muito menos que o café expresso (sob pressão de vapor). Este último tem maior proporção de cafeína, conseqüentemente produz um maior estado energético. Assim consumido e, freqüentemente, e em altas doses, a cafeína pode vir a provocar uma dependência moderada em certas pessoas. 
Em doses muito elevadas a cafeína pode provocar a liberação espontânea de íons cálcio dentro do músculo, desencadeando pequenos tremores involuntários, aumento da pressão arterial e da freqüência cardíaca. 
Em medicina, a cafeína tem sido usada para reativar padrões deprimidos de respiração, como terapêutica auxiliar no tratamento de dores, principalmente de cabeça e enxaqueca. Mais recentemente a cafeína tem sido usada como coadjuvante em muitos remédios para o dor, controle do peso, alívio de alergias e para melhorar o estado de alerta (Barone e Roberts, 1984). 
Sistema Cardiovascular 
Duas a três xícaras de café forte (aproximadamente 250 mg de cafeína), numa pessoa que não faz uso regular da bebida, pode causar aumento da freqüência cardíaca (taquicardia). Em alguns casos pode haver sensação de palpitação produzida pela ocorrência de extra-sístoles. 
Há também maior probabilidade de haver um aumento da pressão sangüínea desencadeada pela cafeína, juntamente com vasodilatação e aumento do fluxo sangüíneo para os tecidos em geral, incluindo as coronárias. 
Os vasos sangüíneos cerebrais, por sua vez, apresentam diminuição do calibre. Essa vasoconstricção cerebral é a propriedade que justifica o emprego da cafeína no tratamento de crises de enxaqueca, onde a vasodilatação existente é responsável pelo quadro, e é combatida pela cafeína. 
Entretanto, tudo isso pode ser modificado com o uso regular da cafeína. Essa mudança de resposta do organismo aos efeitos da cafeína dá-se pelo desenvolvimento de uma tolerância à substância, a partir da qual ela não causa mais qualquer tipo de alteração na pressão sanguínea, na freqüência cardíaca e no fluxo de sangue aos tecidos. 
Sistema Respiratório 
A cafeína possui dois efeitos importantes no sistema respiratório. Ela estimula os neurônios do centro respiratório do cérebro proporcionando um aumento discreto da freqüência e a intensidade da respiração, juntamente com um efeito local nos brônquios, produzindo um satisfatório efeito broncodilatador. Essas propriedades sugerem benefícios no consumo regular de cafeína por pacientes asmáticos. 
Sistema Genitourinário 
A ingesta aguda de cafeína produz um moderado aumento no volume de urina e na excreção urinária de sódio, diminuindo a reabsorção de sódio e de água nos túbulos renais. Assim sendo ela tem algum efeito diurético que pode ser útil no alívio de cólicas menstruais (dismenorréia) produzidas pela retenção de líquidos. Esse efeito de alívio na dismenorréia e realçado pelos efeitos analgésicos da substância. 
Sistema Digestivo 
A cafeína estimula a secreção gástrica de ácido clorídrico e da enzima pepsina no ser humano, em doses a partir de 250 mg (duas xícaras de café forte). Essa característica da cafeína a contra-indica em pacientes com úlcera digestiva. Entretanto, em pessoas sem nenhuma patologia digestiva a cafeína não tem sido associada a um maior risco de úlcera péptica. Essa associação ainda não foi difinitivamente investigada e esclarecida através de pesquisas clínicas convincentes. 
Sitema Endócrino 
A cafeína tem sido associada à um aumento nos níveis de ácidos graxos livres no sangue, portanto, funcionaria como uma substância capaz de mobilizar gorduras. Esse efeito não teria influência da tolerância, ou seja, ele se observaria tanto em pessoas que usam cafeína esporadicamente, como nos usuários crônicos. 
O efeito termogênico, de aumento dos níveis de ácidos graxos, ocorre devido a uma mobilização das gorduras de seus depósitos (lipólise), muito provavelmente em conseqüência da ação da cafeína como antagonista dos efeitos da adenosina no tecido adiposo. Atualmente já existem evidências de que possa ter algum efeito da cafeína no emagrecimento de pessoas obesas, principalmente quando ingerida junto com as refeições. 
Ainda em relação ao Sistema Endócrino, a ingestão de cafeína por uma pessoa que não faça uso regular da mesma, pode causar um aumento dos níveis de alguns hormônios, como a renina, as catecolaminas, a insulina e o hormônio da paratireóide. Estes efeitos, entretanto, como acontece no fenômeno da tolerância, não ocorrem na pessoa que faz uso regular da substância devido à adaptação do organismo à mesma. 
Muitos usos terapêuticos para a cafeína têm sido propostos, como para a inseminação artificial no caso de espermatozóides hipocinéticos, dores de cabeça, Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade, Doença de Parkinson, Dermatite Atópica e Apnéia Neonatal. 
A possível ação antineoplásica da cafeína necessita de pesquisas adicionais, pois a cafeína poderia ter um importante papel protegendo fumantes contra o câncer de pulmão. A cafeína pode ser de algum benefício no tratamento da dermatite atópica. Uma das aplicações terapêuticas para a qual a cafeína possui seu maior potencial é no tratamento da Apnéia Respiratória Neonatal. 
Efeitos Benéficos 
Mal de Parkinson 
O café (ou a cafeína) pode ajudar a deter a Doença de Parkinson ou mesmo prevení-la. Mas, tendo em vista o ainda reduzido número de trabalhos sobre esse tema (43 trabalhos referidos pela Medline), não se sabe o suficiente para poder recomendar com bastante segurança, o aumento do consumo de café como medida preventiva para a Doença de Parkinson. 
A Doença de Parkinson causa tremores musculares e fraqueza, afeta cerca de uma pessoa em cada 200, em todo o mundo, mais comumente idosos. Entre as vítimas mais famosas encontram-se, atualmente, o papa João Paulo II, o ex-boxeador Muhammad Ali e o ator Michael J. Fox. 
Alguns estudos atuais têm sugerido, fortemente, que a cafeína pode estar relacionada à prevenção da Doença de Parkinson. Entre esses estudos destacamos três, um de Ross e colaboradores, de 2000, mostrando um efeito protetor da cafeína sobre o desenvolvimento da Doença de Parkinson, e dois trabalhos, de 2001, corroborando esses resultados. 
O estudo de Ross (2000) enfocou dados colhidos durante 30 anos de 8.004 homens participantes de um programa cardíaco e descobriu que, quem não bebia café tinha um risco de desenvolver a Doença de Parkinson cinco vezes maior do que as pessoas que consumiam cinco ou mais xícaras de café por dia. 
Ascherio e colaboradores (2001), estudaram uma população de 47.351 homens e 88.565 mulheres sem Doença de Parkinson, mediante a aplicação de um detalhado questionário dietético sobre o estilo de vida, atualizando-os a cada dois ou quatro anos. Os resultados apontaram para um possível efeito protetor de doses moderadas da cafeína no desenvolvimento da Doença de Parkinson. 
Também em 2001, Chen e colaboradores elaboraram estudos epidemiológicos associando o consumo de cafeína e Doença de Parkinson. Os dados de Chen estabelecem uma base neurológica potencial para a associação inversa da cafeína com o desenvolvimento da Doença de Parkinson, ou seja, quanto mais presente estava a cafeína na vida da pessoa, menores eram as possibilidades dessa doença. A cafeína atuaria impedindo os deficits dopaminérgicos característicos da Doença de Parkinson. 
Dores de Cabeça 
A cafeína, por ter a propriedade de contrair os vasos sangüíneos, compensa a dilatação dos vasos sangüíneos do crânio que normalmente causa a dor de cabeça, aliviando esse desagradável sintoma. Além disso, a cafeína parece potencializar os efeitos de outros analgésicos além de melhorar as dores de cabeça por razões emocionais. 
Seymour Diamond (2001), realizou estudo com 301 pessoas que sofrem de dor de cabeça (cefaléia) freqüente, mostrou que uma dose de cafeína também pode ajudar a tratar a cefaléia comum associada à tensão e atingir resultados ainda melhores se combinada com ibuprofeno. 
Da população pesquisada, 80% dos que tomaram a combinação de ibuprofeno com cafeína verificaram que as dores melhoraram significativamente em seis horas, comparadas a 67% que tomaram somente ibuprofeno. 
Os pacientes que receberam ibuprofeno associado à cafeína tiveram um alívio da dor quase uma hora antes dos pacientes que tomaram apenas ibuprofeno. Esses pacientes pesquisados por Diamond apresentavam dores de cabeça associadas à tensão, conhecidas como cefaléias por tensão, de 3 a 15 vezes por mês. 
Feldman (1994), recomenda que pacientes portadores de cefaléia tipo enxaqueca, crônica, pararem de tomar café por um algum tempo, com o objetivo de "limpar o organismo" para, quando estiverem sofrendo uma crise de enxaqueca e não quiserem tomar algum outro tipo de remédio, possam servir-se de duas xícaras de café bem forte para obter alívio. 
Melhora da Atenção 
Sabe-se, há tempos, que substâncias estimulantes podem melhorar a atenção. Warburton (2001) pesquisou o efeito de alguns estimulantes, entre eles a cafeína, sobre os níveis de atenção, com resultados bastante positivos. 
Em pacientes portadores de Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (veja) o uso de estimulantes, notadamente a cafeína, tem desempenhado um efeito próximo de brilhante (Riccio,...2001). Nesse transtorno estaria prejudicada a atenção voluntária (e seletiva) por um excesso de atenção expontânea (aumento da vigilância e prejuízo da tenacidade). A cafeína teria um possível efeito nos mecanismos frontais do controle, isto é, melhorando a atenção focalizada (expontânea) e favorecendo uma maisor seletividade do objeto a dedicar atenção (Ruijter,...2000). 
Alguns trabalhos estudaram os efeitos da cafeína na melhora da atenção para dirigir veículos em pessoas que haviam ingerido álcool. Os resultados, embora apontem alguma melhora da atenção, não diminuem satisfatoriamente os efeitos danosos do álcool em relação aos reflexos (Liguori,...2001). 
A área cerebral envolvida com atenção e alerta é o tálamo. Experiências com Ressonância Magnética Funcional mostram alterações na função do tálamo depois do estímulo que solicita atenção e alerta seletivo (atenção voluntária). Também se percebem alterações na função dessa área do cérebro depois da administração de cafeína (Portas,...1998). 
Um dos trabalhos expressivos sobre a relação da cafeína com a atenção é o de Bernstein e colaboradores (1998). Nesse estudo, os autores avaliam a qualidade do rendimento escolar em crianças escolares após uma dieta livre de cafeína, em comparação com o rendimento antes da retirada. 
Houve uma deterioração significativa no tempo de resposta de um teste contínuo de desempenho e atenção com a retirada da cafeína. Essa deterioração no tempo de resposta parece ter persistido por 1 semana. A conclusão de Bernstein foi de que, 24 horas depois das crianças interromperem o uso da cafeína, houve uma importante diminuição no desempenho e no tempo de reação de uma tarefa que requer a atenção expontânea. 
Para a desatyenção típica do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade o metilfenidato (Ritalina) tem sido bastante eficaz. Como opção ao metilfenidato são usados também os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, por exemplo). A ação da cafeína para tratamento desse transtorno, não tem merecido crédito atualmente mas, a despeito da literatura, na prática clínica se observa um efeito muitíssimo gratificante que algumas crianças. 
Apnéia do Recém Nascido 
A apnéia é o distúrbio respiratório mais freqüente no período neonatal. Define-se Apnéia como a parada de respiração com duração superior a 5 segundos. A apnéia será patológica se for seguida de diminuição dos batimentos cardíacos (bradicardia) e palidez da pele (cianose). 
Na maioria das vezes, a apnéia é uma ocorrência isolada, mas que pode colocar o recém-nascido em risco de vida, quando não é prontamente reconhecida e adequadamente tratada. Freqüentemente a Apnéia Neionatal ocorre em crianças com baixo peso (inferior a 2.500g) e prematuros mas, excepcionalmente, a apnéia grave também pode ocorrer no recém-nascido de tempo normal e com peso normal (Andrade Lopes,...2001). 
Embora o tratamento oficialmente reconhecido da Apnéia Neonatal seja com Teofilina, em alguns centros do mundo a cafeína tem sido a droga de escolha (Henderson-Smart, 2000). A cafeína tem como vantagens, sobre a teofilina, uma meia vida maior, podendo ser administrada a cada 24h e com menos efeitos colaterais. No Brasil existe a solução ou pó de cafeína para uso via oral. Alguns autores recomendam a administração de cafeína naqueles recém-nascidos que, mesmo em uso de teofilina, ainda estão apresentando apnéias. 
Rendimento Físico 
O Comitê Olímpico Internacional (COI) proíbe altas doses de cafeína no organismo. Atletas olímpicos com mais de 12mg de cafeína por mililitro de urina podem ser desqualificados da competição. Isto equivaleria a 4 canecas de 280ml de café fraco; 16 refrigerantes a base de colas; 25 antigripais, etc, de qualquer forma, esses padrões correspondem a altíssimas doses (FitFazio, 2000). 
Corredores que tiveram a cafeína equivalente a 2 xícaras de café (330 mg cafeína) uma hora antes do exercício, correram 15 minutos mais do que quando eles se exercitavam sem a cafeína. 
O efeito da cafeína na performance dos exercícios deve-se, provavelmente, à diferença na percepção do cansaço, ou seja, ela teria um papel ergogênico no desempenho do exercício alterando a percepção neural do esforço e da disponibilidade física (Costil,...1978, Cole,...1996). 
Outro estudo em ciclistas que usaram 2,5 gramas de cafeína por quilo de peso corporal, mostrou que eles se exercitaram 29% a mais que o grupo controle sem cafeína (Trice,...1995). 
Pesquisas não mostram, entretanto, qualquer efeito da cafeína sobre a força muscular máxima ou sobre as contrações musculares voluntárias. Seu efeito, entretanto, estaria na capacidade de retardar a fadiga, possivelmente devido à sua influência sobre a sensibilidade das miofibrilas ao íon cálcio (FitFazio, 2000).